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In the chronic inflammatory microenvironment of tumors, lymphoid aggregates formed by the orderly assembly of innate and adaptive immune cells can occur within non-lymphoid tissues. Among these, mature structures possessing complete T and B cell zones and germinal centers are defined as tertiary lymphoid structures (TLSs). Numerous clinical studies have confirmed that the enrichment of TLSs in tumor tissues is closely associated with favorable prognosis in cancer patients and high response to immune checkpoint blockade (ICB) therapy, making them a highly promising novel therapeutic target in the field of cancer immunotherapy.

Tyrosine phosphorylation plays a key role in cellular signaling. In cancer studies, unregulated tyrosine kinase activity can drive malignancy and tumor formation by generating inappropriate proliferation and survival signals. Antibodies specific for phospho-tyrosine have been invaluable reagents in these studies.

The retinoblastoma tumor suppressor protein Rb regulates cell proliferation by controlling progression through the restriction point within the G1-phase of the cell cycle. Rb has three functionally distinct binding domains and interacts with critical regulatory proteins including the E2F family of transcription factors, c-Abl tyrosine kinase, and proteins with a conserved LXCXE motif. Cell cycle-dependent phosphorylation by a CDK inhibits Rb target binding and allows cell cycle progression. Rb inactivation and subsequent cell cycle progression likely requires an initial phosphorylation by cyclin D-CDK4/6 followed by cyclin E-CDK2 phosphorylation. Specificity of different CDK/cyclin complexes has been observed in vitro and cyclin D1 is required for Ser780 phosphorylation in vivo.

Rab family proteins are GTPases and members of the Ras superfamily of monomeric G proteins. These membrane-associated proteins are involved in many aspects of vesicle-mediated transport, taking part in the initial vesicle formation, transport of vesicles along the cytoskeleton, and eventual fusion of vesicle and target membranes. Rab4 is localized at early endosomes/recycling endosomes and functions as a key regulator for sorting/recycling of membrane and proteins. Both Rab4A and Rab4B isoforms are localized to similar cellular compartments and are believed to have similar functions. Rab4 interacts with several Rab4 effectors in a complex on a special endosome site to promote membrane/protein recycling.

PTEN (phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome ten), also referred to as MMAC (mutated in multiple advanced cancers) phosphatase, is a tumor suppressor implicated in a wide variety of human cancers. PTEN encodes a 403 amino acid polypeptide originally described as a dual-specificity protein phosphatase. The main substrates of PTEN are inositol phospholipids generated by the activation of the phosphoinositide 3-kinase (PI3K). PTEN is a major negative regulator of the PI3K/Akt signaling pathway. PTEN possesses a carboxy-terminal, noncatalytic regulatory domain with three phosphorylation sites (Ser380, Thr382, and Thr383) that regulate PTEN stability and may affect its biological activity. PTEN regulates p53 protein levels and activity and is involved in G protein-coupled signaling during chemotaxis.

ALS is a fatal neurodegenerative disease. Traditional research has largely focused on limb paralysis symptoms caused by motor neuron damage; however, clinical data show that more than half of patients experience cognitive impairments beyond the motor system, with approximately 35% of patients exhibiting mild cognitive and behavioral abnormalities, primarily manifested as language deficits, executive dysfunction, and apathy. Some patients may further develop frontotemporal dementia (ALS-FTD). For a long time, the pathological mechanisms underlying the different cognitive subtypes of ALS have remained unclear, and it is not known whether the various cognitive decline phenotypes originate from a unified core pathological pathway or from specific molecular interaction abnormalities at the level of brain regions and cells. Moreover, conventional clinical diagnosis and treatment lack a refined cognitive assessment system, and existing studies cannot fully elucidate the pathological changes involving multicellular interactions in the ALS brain. TDP-43 proteinopathy, as a classic pathological hallmark of ALS, also cannot fully explain the individual differences in cognitive impairments among patients. Based on this, the study integrates clinical cognitive stratification phenotypes with multi-omics spatial mapping technology to systematically analyze cellular and molecular abnormalities in the prefrontal cortex of ALS patients, revealing specific cellular phenotypes and pathological mechanisms corresponding to different cognitive decline.

ミクロンサイズの細胞溶解成分を抗原提示細胞が効率的に貪食・取り込むことはできず、その結果、後続の連鎖免疫応答を開始することが困難となります。上述する業界特有の問題点に基づき、本研究では腫瘍全細胞成分ナノワクシンの構築戦略について革新的な探求を行いました。これにより、水溶性抗原のみという単一制約を突破し、水溶性および水不溶性の腫瘍全成分抗原を統合するとともに、ワクチンサイズと製剤化方法の最適化を図りました。その結果、治療効果と予防効果の両方を備えた広範な癌ナノワクシンを開発することに成功しました。

O-グリコシル化の一種として、β-D-N-アセチルグルコサミン（GlcNAc）部分構造が、タンパク質のシリンまたはスレオニン残基に付加される。これは他のグリコシル化形式と異なり、一般的に単一部分構造であり、より一般的に研究されている複雑な分岐糖とは異なる。これらの修飾はリン酸化修飾を彷彿とさせるよりも動的サイクルで行われると考えられている。GlcNAc 修飾タンパク質は細胞質および核において発見される。それらは特定の O-GlcNAc トランスフェラーゼ（OGT）によって調節され、さらに Thiamet-G（TMG）阻害剤を用いて抑制可能な GlcNAcase 活性によっても調節される。この修飾の質量分析は、イオン化および断片化過程での GlcNAc グループの損失により複雑化していたが、電子移動離脱法（ETD）などの手法や技術が開発され、これらの修飾の研究に新たな道が開かれている。O-GlcNAc は代謝、成長、形態形成、アポトーシス、転写など多くの細胞プロセスにおいて重要な役割を果たす可能性があり、さらにがんにおける決定的な役割を果たす可能性がある。

小調節タンパク質であるユビキチンは、多くの細胞内タンパク質と共有結合し、これらの標的タンパク質をプロテアソームによる分解のためにラベル付けします。まず、ユビキチン活性化成分（E1）とのチオールエステル複合体の形成によって活性化されたユビキチンは、その後、ユビキチンキャリアタンパク質である E2 を経て、最終的に標的タンパク質のリシヌレシジドのε-NH2 に輸送されます。ユビキチン−プロテアソーム経路は、広範な正常生物学的プロセスならびに疾患に関与していることが示されています。

PROTAC（プロテオリシス標的チーマ）とは、特定のタンパク質の分解を対象とする小分子クラスの技術です。これらの小分子は 2 つのタンパク質結合部位がリンカーで連結されたヘテロ双機能性であり、片方の部位は関心タンパク質（POI）に結合し、もう一方の部位は E3 ユビキチンリガーゼに結合して、E3 リガーゼを POI の近くに近づけ、ユビキチン化と結合したタンパク質分解を誘導します。最初の成功例である PROTAC-1 分子は、β-TrCP E3 リガーゼを招集し、MetAP2 のユビキチン化および分解を決定しました。現在確認されている E3 リガーゼは 600 種以上ありますが、PROTAC を用いて標的タンパク質の分解に成功しているものは数例のみです。その中で、CRBN および VHL ベースの PROTAC は広範に調査され、複数の疾患治療に成功裏に適用されています。MDM2、c-IAP、XIAP の E3 リガーゼは、PROTAC 戦略を用いたがん治療において有望な成果を挙げています。KEAP1 E3 リガーゼを用いた PROTAC デザインは、BRD3、BRD4 および Tau の分解の開発が進められており、KEAP1 は PROTAC チームのもう一つの有望なメンバーです。