IRAKアイソフォーム

インターロイキン-1 (IL-1) 受容体関連キナーゼ (IRAK) は、セリン/スレオニン特異性キナーゼであり、IL-1 誘導能な方法で IL-1 受容体内に共発現します。哺乳類の IRAK モーレールには 4 つのメンバー（IRAK1, IRAK2, IRAK3/IRAK-M, および IRAK4）が含まれます。IL-1 が IL-1 受容体タイプ I (IL-1RI) に結合すると、IL-1RI、AcP、MyD88、および IRAKs を含む複合体の形成が始まります。IRAK は IL-1 刺激直後に自家リン酸化を遂行します。その後の事象には、IL-1RI 複合体からの IRAK の離脱、ユビキチン化、そして TAB2 および TRAF6 という 2 つの膜結合タンパク質との結合が含まれます。結果として生成された IRAK-TRAF6-TAB2 複合体は細胞質に放出され、TAK1、IKKs、およびストレス活性化キナーゼを含むプロテインキナーゼカスケードを活性化します。 IL-1R/TLR (Toll-Like Receptor) リガンド結合後、アダプター MyD88 によって IRAK1 および IRAK4 が速やかに受容体にリクルートされます。IRAK1 は IRAK4 により Thr209 および Thr387 でリン酸化され、続いて様々なドメインで順次自家過リン酸化が行われます。IRAK1 および IRAK4 とは異なり、IRAK2 および IRAK-M は顕著なキナーゼ活性を持たないものの、過発現時には NF-κB を活性化することができます。IRAK2 の反義オリゴヌクレオチドによる枯渇は、IL-1 媒介型 NF-κB 活性化を抑制します。IRAK-M の発現は他のファミリーメンバーと比較してより限定されており、単球/マクロファージで最も高い発現レベルを示します。IRAK-M キノックアウトマウスからの研究によると、それは IRAK1 および IRAK4 が MyD88 から離脱し、その後の TRAF6 との複合体形成を防ぐことにより TLR シグナル伝達および先天免疫応答のネガティブレギュレーターとして機能する可能性があります。