14-3-3ファミリータンパク質

(A) SOS1ドメイン（N-C末端から）は、Cdc25相同ドメイン（酵母のRas活性化タンパク質）とプロリンリッチ配列（PxxP）を結合する。(B) RSKによるS1134とS1161のリン酸化は、14-3-3タンパク質とSOS1の結合を促進し、Ras-MAPK/ERKシグナル伝達経路のRas活性化を阻害する。

(A) 14-3-3タンパク質は、リン酸化されたCdc25B、Cdc25C、Wee1と結合し、それぞれCyclinB-Cdk1の活性化因子を阻害し、阻害因子を活性化してG2-Mチェックポイントを遮断し、不適切な有糸分裂への進入を引き起こす。これは癌進行の特徴的な兆候である。(B) CDC25は、有糸分裂への再進入または電離放射線や紫外線によって誘発される遺伝子毒性ストレスに応答して、ATMおよびATR経路を介してChk1 & 2によって自己調節されている。Gardino and Yaffe [4]より適応。

癌における14-3-3タンパク質発現の一般的な概観。14-3-3タンパク質はPI3Kのp85調節ユニットと結合し、Rhebを介してPI3K-Akt経路を活性化し、次いでmTOR（ラパマイシン）とその下流標的である4EBP1やRSK-MAPKシグナル伝達を活性化し、腫瘍増殖を引き起こす。Lipina and Hundal [5]より適応。

パーキンソン病における14-3-3タンパク質の役割。(A) 14-3-3タンパク質はリン酸化されたTH（チロシンヒドロキシラーゼ）と相互作用して活性化を延長し、pp2AによるTHの脱リン酸化を防止する（正の制御因子）。一方、α-シヌクレインは非リン酸化THと結合してその活性を低下させる（負の制御因子）。(B) α-シヌクレインが14-3-3タンパク質を隔離すると、アポトーシス促進活性と神経毒性が増強され、神経変性が引き起こされる。(C) 14-3-3タンパク質はLRRK2と結合し、LRRK2の細胞質内蓄積によって引き起こされる神経突起短縮から神経細胞を保護する。(D) LRRK2ドメインは、アンキリン様リピート（ANK）、ロイシンリッチリピート（LRR）、複合タンパク質のRas（Roc）、RocのC末端（COR）、キナーゼドメイン、WD40ドメインを含む。LRRK2のR1441C/G/H、Y1699C、I2020T変異は、S910およびS935のリン酸化の低下、続いて14-3-3結合の低下を引き起こし、LRRK2が細胞質に蓄積して神経突起ジストロフィーと神経毒性を引き起こす。Shimada et al. [6]より適応。