前立腺がん（PCa）

前立腺癌（PCa）は、世界的に男性で2番目に多く診断される腫瘍であり、癌による死亡の5番目に多い原因です[1]。この疾患は、非進行性から進行性の腫瘍まで多岐にわたり、急速に進行して去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）に転移する場合があります。年齢、民族性、家族歴、遺伝的欠損は、PCaの進行度と致死性を決定する主な要因です[2]。この疾患は、その発生、進行、および治療抵抗性に寄与する特定の細胞経路の異常な活性化と調節不全を伴います。前立腺癌に関与する主要な分子経路には、アンドロゲン受容体（AR）経路、PI3K/Akt経路、MAPK経路、Wnt/β-catenin経路、PTEN経路が含まれます[3,4]。これらの経路は、細胞増殖、アポトーシス、遊走、浸潤などの重要な細胞プロセスを調節しています。前立腺癌の分子基盤を理解することで、これらの経路を破壊し、腫瘍の成長と進行を効果的に減少させる標的療法の開発が可能になります[5]。

最近の研究では、PI3K-AKT-mTOR経路と複数の相互作用する細胞シグナル伝達カスケードとの複雑なクロストークが前立腺癌の進行をさらに促進する可能性が示されています。PI3K-AKT-mTORカスケードは、部分的に理解されている一連の相互作用とフィードバックループを介して、複数の協調的なシグナル伝達カスケード（MAPK、AR、WNTシグナル伝達を含む）と相互作用し、腫瘍の成長を促進します。したがって、この複雑なシグナル伝達プログラムの範囲を確立することは、前立腺癌患者に利益をもたらす新しい効果的なバイオマーカーと治療アプローチの同定に不可欠です[6]。

PCaにおける骨転移は、進行した疾患の患者の最大90％で発生する非常に頻度の高い事象です[7]。骨微小環境は、転移性がん細胞がコロニー形成して成長できる環境を提供する動的なコンパートメントです[8]。「悪循環」仮説は、がん細胞が骨に転移するプロセスを説明するのに適切なモデルです[9]。骨内の腫瘍細胞は破骨細胞媒介性の骨吸収を誘導し、一方破骨細胞は骨に貯蔵された因子を放出して腫瘍細胞の増殖を刺激し、悪循環を確立します[10]。したがって、骨標的薬剤などの骨微小環境を標的とするさまざまなアプローチは、PCaの骨転移の管理に効果的です。

一本鎖切断（SSB）や二本鎖切断（DSB）を含む細胞内のDNA損傷は、化学物質（化学療法など）、物理的因子（放射線療法など）、または内因性の反応性代謝物（活性酸素種や窒素種など）への曝露によって誘導される可能性があります。効果的なDNA修復は細胞の生存に不可欠です。PARPは、DNA修復と転写調節に関与する酵素ファミリーです[11]。PARP1/2の活性化は、DNA修復の主要なエフェクターの動員に重要です[12]。PARPの阻害は、PCaにおける合成致死性を媒介します[2]。

MMR遺伝子の欠陥またはマイクロサテラインスタビリティ（MSI）を有する腫瘍は、多くの場合、抗腫瘍免疫応答が強化されており、腫瘍浸潤リンパ球（TILs）の密度が高くなっています[13]。PCaにおけるMMR遺伝子の変異は、ネオアンチゲンの発現増加とTILsの蓄積と高度に関連しています[14]。

ゲノム変化に加えて、エピゲノム変化（ヒストン修飾やDNAメチル化など）がPCaの進行と関連していることが報告されています[15]。異常なヒストン修飾は、癌遺伝子を上方制御したり、腫瘍抑制遺伝子の発現を低下させたりする可能性があります。重要なことに、ヒストンのメチル化/アセチル化とDNAメチル化は、遺伝子発現を制御する中心的な役割を果たしており、これによりPCaの進行と転移が促進されます[16]。

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