大腸がん（CRC）

結腸直腸がん（CRC）は、世界中でがん関連死亡の主な原因の一つであり続けています。その複雑さは、細胞の増殖、生存、分化、アポトーシスを制御する様々なシグナル伝達ネットワークによって影響を受けています。CRCの病因の中核には、腫瘍形成を駆動し、がん細胞の増殖を維持し、転移性播種を可能にする異常なシグナル伝達経路があります[1]。これらの経路には、Wnt/β-catenin、RAS/RAF/MEK/ERK、ホスホイノシチド3-キナーゼ（PI3K）/AKT、トランスフォーミング成長因子-β（TGF-β）回路などが含まれます。このレビューは、CRCに関与する基礎的なシグナル伝達機構を解明し、腫瘍の進化と進行を支える一般的な原則を明らかにすることを目的としています[2]。

CRCは、腫瘍形成中に獲得される特徴的な能力を集合的に促進するいくつかの重要なシグナル伝達経路の調節異常によって駆動されます。これらには、Wnt、IGF2、ErbB、TGF-β、Notch、Hedgehog、TNFα経路が含まれます（図1）。細胞外シグナルが受容体および細胞内分子を介して核に伝達される仕組みを詳述し、結腸直腸がんの発生と進行におけるこれらのシグナル伝達ネットワークの複雑さと相互接続性を強調しています[2]。

E3ユビキチンリガーゼは、結腸直腸がんの発生と進行において極めて重要な役割を果たしています。一部のE3リガーゼは癌遺伝子の分解を促進することで腫瘍抑制因子として作用しますが、他のE3リガーゼは腫瘍抑制遺伝子の分解を阻害するか代謝スイッチタンパク質を破壊することで癌遺伝子活性化因子として機能します（図2）。これらの酵素は基質タンパク質にユビキチンを標識し、続いてシグナル伝達経路の主要な構成要素を分解します。これらのユビキチン化と分解プロセスを調節することにより、E3リガーゼは腫瘍の発生を促進するか阻害するかのいずれかとして作用することができます[3]。

E3リガーゼに加えて、UPS（ユビキチン-プロテアソームシステム）も過去20年間、標的タンパク質分解（TPD）療法の標的となっています[4]。標的タンパク質分解は、CRCを含むがんの治療において有望なアプローチとして浮上しています（図3）。UPSとオートファジー-リソソーム経路の間の複雑な相互作用にはさらなる探索が必要であり、今後の研究はCRC療法における複数のタンパク質分解経路の共有された役割を理解することに焦点を当てるべきです[3]。

CRCは他のがんよりもフェロトーシスと強く関連しています。第一に、消化管の特殊な環境により、TFRC（トランスフェリン受容体）が結腸直腸がんで過剰発現しています。第二に、結腸直腸がんは鉄取り込み源を維持する唯一の悪性腫瘍であり、これにより細胞内に過剰な鉄が存在し、フェロトーシスが発生しやすくなります[5]。さらに、CRC細胞のROS（活性酸素種）含有量は通常、他の正常細胞よりも高いです。したがって、ROSは正常細胞に影響を与えることなくがん細胞にフェロトーシスを誘導する可能性があります（図4）。そのため、CRCにおけるフェロトーシスの役割と調節機構を理解することは、CRCの治療において極めて重要です[6]。

最近の研究では、CRC組織と患者の血清（主に血漿CPレベルによって検出）で健康な人よりも高い銅レベルが見つかり[7]、銅がCRCの発生と細胞増殖に重要な役割を果たしていることが示されています。銅レベルの上昇は、CRCの発生だけでなく、特に肝臓への転移にも重要です。肝臓はCRCの遠隔転移の最も一般的な部位であり、銅の貯蔵臓器でもあります[8]。最近の研究によると、CRCの肝転移巣における銅レベルは正常な肝組織よりも有意に高いことが示されています[9]。要約すると、銅と銅結合タンパク質はCRCの増殖と転移に不可分に関連しているため（図5）、銅イオンを標的とすることはCRCの有望な治療法となっています[10]。

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